Analog-Frontend-Bausteine in der Medizin
Die Haut verrät, wie die Arznei wirkt
»Durch die Haut« arbeitende Wearable-Patches kombinieren nicht-invasiv Sensorik, Halbleiter- sowie Embedded-Technik. Ohne Nadeln können Medikamente transdermal kontinuierlich abgegeben werden, ihre Wirkung wird in Echtzeit überprüft. Kleine Analog-Frontend-Bausteine ermöglichen die Impedanzmessung.
Die Fortschritte in der Bioimpedanzspektroskopie tragen maßgeblich auch zu Innovationen bei Wearables und Patches bei, die für die Überwachung der transdermalen Medikamentenabgabe notwendig sind.
Was ist Bioimpedanzspektroskopie?
Die Impedanzspektroskopie ist ein Messverfahren, um die elektrischen Eigenschaften eines Mediums zu charakterisieren. Dabei wird der Wechselstromwiderstand, also die Impedanz, in Abhängigkeit von der Frequenz gemessen. Dies ermöglicht einen schnellen und kostengünstigen Einblick in Materialeigenschaften, die sonst schwer zu beurteilen sind.
Die Impedanzmessung basiert auf dem Verhältnis von Spannung und Strom. Um die Impedanz zu messen, wird das System durch Anlegen eines elektrischen Potenzials gestört. Es gibt zwei Möglichkeiten, diese Störung zu erzeugen: (a) Verwendung einer Wechselspannung zur Erregung und Messung der Wechselstromantwort; (b) Verwendung eines Wechselstroms zur Erregung und Messung der Wechselspannungsantwort. Wenn die angelegte Spannung oder der Strom ein Kleinsignal ist, kann das System als linear betrachtet werden. Das Antwortsignal weist keine Frequenzverschiebung auf. Das bedeutet, dass alle alternierenden Größen linear zueinander in Beziehung gesetzt werden können und nur durch ihre Amplitude und Phase beschrieben werden. Im Frequenzbereich können sie gut durch komplexe Zahlen dargestellt werden.
Die Impedanzspektroskopie wird allgemein als elektrochemische Impedanzspektroskopie (EIS) bezeichnet und dient zur Charakterisierung verschiedener physikalischer Systeme. Sie findet Anwendung bei der Messung von elektrochemischen Zellen (Batterien), bei der Messung von Gasen oder Flüssigkeiten sowie bei der Analyse von biologischen Geweben. Letzteres wird auch als Bioimpedanzspektrometrie bezeichnet und beschreibt die Reaktion eines lebenden Organismus auf einen von außen angelegten elektrischen Strom.
Bioimpedanzspektroskopie in der Medizintechnik
In den vergangenen zehn Jahren hat sich die Bioimpedanzspektroskopie als Analysemethode für die menschliche Körperzusammensetzung, die Messung des Wasserhaushalts, die galvanische Hautreaktion (GSR) oder die elektrodermale Aktivität (EDA) etabliert. Ein vielversprechender Forschungsbereich in der Pharmakodynamik ist die Analyse der Medikamentenabgabe. Hier kann die Bioimpedanzspektroskopie nichtinvasiv und in Echtzeit die Menge des im Körper verfügbaren Medikaments nach einer Verabreichung über die Haut überwachen.
- Transdermale Medikamentenabgabe
Die transdermale Medikamentenabgabe (TMD) ist eine Methode, bei der Medikamente durch das Auftragen einer speziellen Mischung auf die intakte Haut verabreicht wurden. Diese Methode ist nichtinvasiv, schmerzfrei und wirkt im gesamten Körper. Im Gegensatz zu herkömmlichen Verabreichungsformen wie Injektionen oder invasiven Biopsien mit lokaler Betäubung, werden bei der TMD keine Nadelstiche benötigt. Bei der TMD wird ein leichter Unterdruck auf einen großen und gesunden Teil der Haut ausgeübt, um die Verbindung zwischen der obersten Hautschicht (Epidermis) und der darunterliegenden Hautschicht (Dermis) zu unterbrechen. Das Medikament dringt durch die verschiedenen Hautschichten, einschließlich der Hornschicht, und erreicht das innere Gewebe, ohne sich in den dazwischenliegenden Schichten anzusammeln.
Sobald das Medikament die innere Hautschicht erreicht hat, wird es über die Blutgefäße der Haut in den Blutkreislauf aufgenommen und wirkt im gesamten Körper. Durch die Verwendung von topischen und TMD-Verfahren können Medikamente gleichmäßiger und sanfter verabreicht werden, wodurch das Risiko von toxischen Nebenwirkungen verringert wird. Außerdem konzentriert sich die TMD-Technik auf die Wirkung am Ort der Verabreichung und nicht im gesamten Körper.
Die Hautpermeation bei der transdermalen Medikamentenverabreichung wird mittels verschiedener physikalischer Prinzipien wie chemische Verstärkung, Diffusion, Absorption, thermische Energie, Ultraschall, Elektrophorese, Iontophorese und Hochfrequenzenergie ermöglicht. Bei der Sonophorese wird Ultraschall verwendet, um topische Behandlungen von der Hornschicht zur Epidermis und Dermis zu transportieren. Iontophorese und Elektroporation machen die Haut durch gepulste elektrische Felder durchlässig, indem sie Poren in den Zellmembranen öffnen. Die Verfahren ermöglichen die Verabreichung von Arzneimitteln, ohne das biologische Gewebe zu beeinträchtigen.
Einige dieser Methoden werden bereits in der klinischen Praxis eingesetzt, wie beispielsweise Pflaster und Ultraschallverabreichungssysteme zur Hormontherapie, Empfängnisverhütung oder Schmerzbehandlung mit Opioiden. Andere Methoden haben ihre Wirksamkeit bisher nur in Labortests gezeigt. Die medizinische Forschung konzentriert sich derzeit verstärkt auf die Entwicklung von nadelfreien Impfsystemen.
Die Impedanzmessung ist eine nichtinvasive Methode, um die abgegebene Menge eines Arzneimittels zu bestimmen und ergänzt das ebenfalls nichtinvasive TMD-Verfahren perfekt. Im Gegensatz zu herkömmlichen Methoden erfordert die Bioimpedanzanalyse weniger invasive Analysetechniken. Die Anwendung der Bioimpedanzanalyse bei der TMD bietet eine Vielzahl von Untersuchungsmöglichkeiten, einschließlich der Überwachung der Insulinabgabe bei Diabetikern.
Impedanzen bei der EIS-Messung
Die elektrische Messung am menschlichen Körper erfordert eine genaue Interpretation, hier hilft die elektrische Modellierung der verschiedenen Bereiche. Das grundlegende Element jedes Modells ist der Widerstand des biologischen Gewebes (Bild 1). Ein biologisches Gewebe kann als geschichteter Elektrolyt betrachtet werden, der dicht gepackte Zellen enthält. Diese Zellen werden durch Ionenleitfähigkeit und dielektrische Relaxationsphänomene charakterisiert. Der Mechanismus der elektrischen Leitfähigkeit im Körper beruht auf Ionen als Ladungsträger. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei der Anwendung von Gleichstrom im menschlichen Körper sowohl die extrazellulären Flüssigkeiten (ECF) als auch die intrazellulären Flüssigkeiten (ICF) durchflossen werden.
Eine elektronische Schaltung, die das Verhalten des menschlichen Körpers nachbildet, kann als Widerstand Ri (intrazellulärer Widerstand) in Reihe mit einem Kondensator (Zellmembrankapazität) modelliert werden. Diese Komponenten liegen parallel zu einem weiteren Widerstand Re (extrazellulärer Widerstand), wie Bild 2 darstellt. Der Impedanzbereich des menschlichen Körpers variiert je nach Frequenz. Bei niedrigen Frequenzen (ca. 1 kHz) liegt er zwischen 10 kΩ und 1 M, bei hohen Frequenzen (ca. 1 MHz) zwischen 1 k und 100 kΩ. Das Impedanzspektrum des zu untersuchenden Körperbereiches kann sich je nach biologischem Gewebe und makroskopischer Struktur ändern. Die Anregungsfrequenz der EIS-Messung variiert entsprechend je nach medizinischer Anwendung und zu untersuchendem Körperabschnitt.
Epidermis, Dermis und Hypodermis
Die menschliche Haut besteht aus drei Hauptschichten: Jede Schicht hat ein äquivalentes elektrisches Modell, das die spezifischen Veränderungen von einer Schicht zur anderen widerspiegelt. Die Modellierung der menschlichen Haut ist komplex, da sie sowohl zwischen verschiedenen Personen als auch bei derselben Person im Laufe der Zeit stark variiert (Alter, Hydratation, Jahreszeit). Es wurden verschiedene Modelle für die Hautimpedanz vorgeschlagen. Die drei bekanntesten Modelle sind die Modelle von Montague, Tregear und Lykken (Bild 3). Das Drei-Elemente-Modell von Montague ist am weitesten verbreitet, da es einfach, intuitiv und leicht zu simulieren ist. Es ermöglicht eine einfache Simulation, ist intuitiv verständlich und erlaubt die Analyse allgemeiner Parameter (Bild 4).
| Typische Bereiche sind |
|---|
| RSC = 104 ÷ 106 Ω cm2, RS = 100 ÷ 200 Ω cm2 und CSC = 1 ÷ 50 nF/cm2 |
Die Impedanzanalyse ist ein wichtiger Ansatz zur Untersuchung der transdermalen Medikamentenabgabe. Dabei wird eine leitfähige Substanz in das Gewebe injiziert, was die Impedanz des Gewebes verändert. Die Veränderung der Impedanz ist ein entscheidender Parameter, der gemessen und mit der Menge des abgegebenen Medikaments korreliert werden muss, um die Wirksamkeit der transdermalen Injektion zu beurteilen.
Bei der nichtinvasiven Bioimpedanzanalyse werden zwei Metallelektroden verwendet, um das analoge Frontend (AFE) mit der Haut des Patienten zu verbinden. Diese Kontaktstelle zwischen Metall und Nichtmetall ist ein kritischer Teil des elektrischen Schaltkreises und beeinflusst die Leistung der Sensoren. Die Wechselwirkung zwischen den Ladungsträgern (Elektronen in den Elektroden und Ionen im Körper) hat einen signifikanten Einfluss und erfordert spezifische Überlegungen für jede Anwendung. Die Wechselwirkung zwischen Metall und ionischer Lösung führt zu einer lokalen Änderung der Ionenkonzentration in der Nähe der Metalloberfläche. Dadurch entsteht eine Potenzialdifferenz, das sogenannte Halbzellenpotenzial, zwischen dem Metall und dem Rest der Lösung (Tabelle). Die Gleichstromkomponente des eingespeisten Stroms führt zur Elektrodenpolarisation.
Die Impedanzanalyse und die Berücksichtigung der Wechselwirkungen zwischen Metall und Gewebe sind entscheidend, um die Effektivität der transdermalen Medikamentenabgabe zu bewerten (Bild 5). Durch die Messung und Auswertung der Impedanz können Rückschlüsse auf das Eindringen des Medikaments in das Gewebe gezogen werden. Dieser Ansatz ermöglicht eine nichtinvasive und präzise Beurteilung der transdermalen Injektion bei medizinischen Anwendungen.
Die Leistung der Elektrode wird durch ein zusätzliches unerwünschtes Phänomen verringert. Um dieses Problem zu lösen, ist es notwendig, ein geeignetes elektrisches Modell für die Elektroden zu definieren (Bild 6). Eine Trockenelektrode kann als ein Stromkreis mit drei in Reihe geschalteten Elementen betrachtet werden: eine Gleichstromquelle, die das Halbzellenpotenzial (EHC) nachbildet, eine RC-Parallelzelle (Rd||Cd), die den Kontakt zwischen dem Metall und dem Nichtmetall (also dem menschlichen Körper) modelliert, und einen Widerstand Rs, der den Widerstand des Metalls der Elektrode darstellt.
Für andere Elektrodentypen sehen die elektrischen Modelle anders aus. Zum Beispiel benötigen Nasselektroden eine zusätzliche parallele RC-Zelle, um die Leitfähigkeit/Impedanz des Gels darzustellen. Dieser Parameter kann kritisch sein, da er dazu neigt, die Haut des Patienten allmählich zu durchdringen und somit im Laufe der Zeit zu einer allmählichen Abnahme der Impedanz und einer Drift in der Messung führt. Bei isolierten Elektroden (für reine Wechselstrommessungen) wird das Halbzellenpotenzial durch eine Kapazität ersetzt, die die kapazitive Lücke (Cgap) zwischen der Elektrode und der Haut modelliert. Eine Variante davon sind kontaktlose Elektroden, bei denen eine zusätzliche Baumwollschicht auf der Elektrodenoberfläche verwendet wird. Diese kann als eine zusätzliche parallele RC-Zelle betrachtet werden (Bild 7).
Durch die Kombination des entsprechenden Elektrodenmodells und des elektrischen Modells des biologischen Gewebes kann die Gesamtschaltung, die mit dem AFE verbunden ist, wie folgt dargestellt werden:
- EIS bei der TMD
Die Modellierung hat ein komplexes Impedanzspektrum ergeben, gemessen mit einem genauen EIS-Meter. Früher war dieses elektronische Gerät ein mittelgroßes, hochentwickeltes Laborgerät, aber heute kann es als kompakte Meter-on-Chip-Lösung integriert werden. Analog Devices bietet solche EIS-AFEs mit den Modellen AD5940 und MAX30009 an. Die miniaturisierten Bauelemente ermöglichen eine extrem-platzsparende Integration des Bioimpedanz-EIS-Systems in ein tragbares Gerät. Damit kann das Impedanzspektrum des biologischen Gewebes unter der Haut des Patienten erfasst werden. Außerdem kann das durch die Haut beförderte Arzneimittelvolumen vor und nach der Verabreichung durch die TMD bewertet werden.
Solche EIS-Systeme können den Betrag und die Phase der Impedanz über das gesamte Spektrum auswerten. Allerdings haben Laborstudien gezeigt, dass der Betrag der wichtigste Parameter ist. Die Phase wird durch die geringe Linearität und Monotonie in Abhängigkeit von der Arzneimittelmenge beeinflusst. Die abgegebene Medikamentenmenge steht jedoch in einem linearen Zusammenhang mit der Impedanzänderung vor und nach der Verabreichung. Eine vorherige ordnungsgemäße Kalibrierung stellt in der Regel die lineare Beziehung her.
Die elektrische Leitfähigkeit von biologischen Geweben verändert sich erheblich abhängig von Merkmalen wie der Hautdicke oder dem Hydratationszustand der Hornschicht. Daher ist es entscheidend, die Bioimpedanzanalyse reproduzierbar zu gestalten, um das zu untersuchende Gewebe vor jeder TMD-Behandlung zu charakterisieren, auch bei ein und demselben Patienten. Eine Charakterisierung ist auch wichtig, um Fehler aufgrund von Drift zu vermeiden, die durch das Eindringen von Gel in Nasselektroden im Laufe der Zeit entstehen (Bild 8). Die hohe Ionenkonzentration im Elektrolytgel beeinflusst die Leitfähigkeit des Gewebes erheblich, was zu einer kurzfristigen Instabilität der Messung führt. Diese kann durch eine kontinuierliche Überwachung der Impedanz verhindert werden.
AFE-Lösungen für die Bioimpedanzmessung
ADI bietet verschiedene Lösungen für die Entwicklung eines tragbaren Bioimpedanzmessgeräts für TMD-Anwendungen. Es gibt zwei Hauptmethoden zur Messung der Bioimpedanz: Spannungserregung und Stromerregung. Bei der Spannungserregung wird eine veränderliche Spannung an das zu untersuchende Gewebe angelegt und der resultierende Strom gemessen. Bei der Stromerregung wird hingegen ein Strom angelegt und die resultierende Spannung gemessen. Der AD5940 ermöglicht die Implementierung der Spannungsmethode (Bild 9), während der MAX3009 für die Strommethode verwendet werden kann (Bild 10).
Der AD5940 ist ein präzises und energieeffizientes AFE, das speziell für tragbare EIS-Anwendungen entwickelt wurde. Es besteht aus zwei Erregungsschleifen und einem gemeinsamen Messkanal. Jede Schleife verfügt über 12-bit-DACs zur Erzeugung von Erregungssignalen, eines von DC bis 200 Hz und das zweite bis 200 kHz. Jeder DAC hat einen Erregungspuffer mit Dualausgang, der den nichtinvertierenden Eingang des zugehörigen Potentiostats und den nichtinvertierenden Eingang des Transimpedanzverstärkers (TIA) steuert, der den Strom durch Umwandlung des Stromflusses in eine Spannung misst.
Ein digitaler Wellenformgenerator kann Sinus-, Trapez- und Rechteckschwingungen erzeugen. Sowohl die Erregungsspannung als auch der resultierende Strom (der von den TIAs in eine Spannung umgewandelt wird) können über die Eingangskanäle gemessen werden, die einen analogen Eingangsmultiplexer (Mux) speisen, der mit einem SAR-ADC (Successive-Approximation-Register) verbunden ist, das eine Auflösung von 16 bit und 800 kS/s aufweist. Der vom ADC kommende Datenstrom kann auf verschiedene Weise nachbearbeitet werden, z. B. mit integrierten programmierbaren Digitalfiltern (sinc2, sinc3), 50 Hz/60 Hz für die Versorgungsspannungsunterdrückung, programmierbaren Statistiken für die automatische Berechnung von Minimum, Maximum, Mittelwert und Varianz oder, was noch wichtiger ist, mit einer komplexen Impedanz-Engine, einem eingebetteten DSP-Beschleuniger für die diskrete Fourier-Transformation (DFT), der sowohl die realen als auch die imaginären Komponenten der gemessenen Impedanz bereitstellen kann, wodurch die erforderliche Verarbeitungslast für den Host-Mikrocontroller reduziert wird.
Das MAX30009 ist ein komplettes, integriertes Datenerfassungssystem für Bioimpedanzanalyse und -spektroskopie (BioZ), das speziell für tragbare medizinische Anwendungen und Geräte am Körper entwickelt wurde. Das in Bild 10 dargestellte BioZ-System besteht im Wesentlichen aus einem Sendekanal (Tx), einem Empfangskanal (Rx) und einem Eingangs-/Ausgangs-Multiplexer. Anders als beim AD5940 injizieren die Sendekanäle des MAX30009 Körperströme direkt über eine unabhängige Stimulus-Erzeugungsschaltung. Die strominjizierenden Elektroden können sowohl bipolar (zwei Elektroden) als auch tetrapolar (vier Elektroden) konfiguriert werden. Der Stimulus-Sendekanal wird von einem internen Sinusstromgenerator gespeist, der programmierbar ist und Wechselströme über einen weiten Frequenzbereich (16 Hz bis 806 kHz) und Stromstärken (16 nA rms, bis maximal 1,28 mA rms) in die Körperhaut injizieren kann, sodass der Baustein zusätzlich zu den Hautimpedanzmessungen für eine Reihe von BioZ-Anwendungen eingesetzt werden kann, z. B. für die Impedanzkardiografie (ICG) zur Überwachung von Herzleistung und Schlagvolumen oder für die Impedanzplethysmografie (IPG) und die Körperimpedanz bei automatischen externen Defibrillatoren (AED).
Der Empfangskanal misst die entsprechende Spannung mit hoher Genauigkeit dank der hohen Eingangsimpedanz, der hohen Gleichtaktunterdrückung (CMRR) und des geringen Rauschens. Während beim AD5940 ein DFT-Hardwarebeschleuniger integriert ist, um die Real- und Imaginärteile der Impedanz aus den digitalen Daten des ADC zu berechnen, verwendet der MAX30009 einen I/Q-Demodulator, um das empfangene Analogsignal in seine I/Q-Komponenten aufzuteilen (phasengleich und quadraturphasig mit dem Stimulussignal), wodurch Widerstands- und Reaktanzmessungen mit einer Genauigkeit von 0,1 % möglich sind. Die beiden resultierenden Signale werden anschließend durch einen Verstärker mit programmierbarer Verstärkung und verschiedene optionale Tief- und Hochpassfilter geleitet und schließlich durch zwei hochauflösende 20-bit-∑Δ-ADCs in digitale Signale umgewandelt. Erweiterte Diagnose- und Kalibrierungsfunktionen ermöglichen es dem Benutzer, die korrekten Kabelanschlüsse zu überprüfen und bieten verschiedene Selbsttests. Durch eine sanfte Einschaltsequenzierung wird verhindert, dass große Transienten in die Elektroden eingespeist werden.
EIS-Wearables für als tragbare Diagnostik
Die genaue Überwachung der verabreichten Medikamentenmengen ist sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie von großer Bedeutung. Eine kostengünstige und wenig invasive Methode zur Verabreichung von Medikamenten ist die transdermale Medikamentenabgabe, die bereits für verschiedene Wirkstoffe eingesetzt wird. Elektrochemische Spektroskopieverfahren ermöglichen die Messung der Menge an Medikamenten, die vor und nach der Verabreichung durch die Haut übertragen wird. Dadurch können sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die pharmakodynamischen Eigenschaften der Medikamente überwacht werden. Dank neuer Meter-on-Chip-Bauelemente wie dem AD5940 und dem MAX30009 von ADI ist die Bioimpedanzmessung nicht mehr nur im klinischen Laborbereich möglich, sondern kann als kostengünstige und tragbare Lösung in allen diagnostischen und therapeutischen Bereichen eingesetzt werden. (uh)
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